慢性淋巴细胞白血病(CLL)是西方国家中最常见的成人白血病,在美国,每10万人发病约4.7例,相当于每年新增约20,100例。CLL以男性为主(约2:1),中位年龄为70至72岁。CLL由肿瘤B淋巴细胞的单克隆扩增引起,其免疫表型特征为CD5、CD19、CD20和CD23表达,而这些细胞表面蛋白在非恶性B细胞中无表达或低表达,同时这些单克隆扩增细胞在血液、次级淋巴组织和骨髓中广泛累积。小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)与CLL有相似的组织形态学和免疫学特征,但缺乏白血病相(即每μl血液中含有少于5000个单克隆B细胞)。CLL临床异质性大,一部分患者诊断后长期随访病情稳定,甚至终身无治疗指证而无需治疗;但大部分患者在诊断时或随访中出现治疗指证而需要治疗。 20世纪40年代 在这个时代,糖皮质激素是首个治疗CLL患者的系统疗法。由于明显的不良反应如感染等,糖皮质激素未被纳入标准治疗规范中。但是,大剂量糖皮质激素±CD20单抗仍可在难治CLL中获得一定的缓解率。 20世纪50年代 氮芥衍生物开始用于CLL患者的治疗,鉴于作用机制(通过烷基与DNA的鸟嘌呤碱基连接而造成DNA损伤),这类药物也被称为烷化剂。直到现在,苯丁酸氮芥、环磷酰胺、苯达莫司汀等烷化剂,特别是与抗CD20抗体联合仍是CLL患者的标准疗法。在过去的5年中,苯丁酸氮芥和抗CD20抗体(利妥昔单抗或奥法木单抗)的组合在PFS方面优于苯丁酸氮芥单一疗法(CLL11、COMPLEMENT-1研究)。 20世纪90年代 核苷类似物(氟达拉滨、克拉屈滨和喷司他丁)的疗效在CLL患者中得到广泛研究。其中氟达拉滨的应用最为广泛,且能产生更高的ORRs。然而,从药物作用机理来看,核苷类似物掺入到DNA和RNA中会干扰分裂和非分裂细胞中的DNA合成、修复及表达。由此可见,核苷类似物对淋巴细胞清除不仅表现在清除CLL细胞上,也可清除非恶性T细胞,因此使用该类药物治疗的患者通常需检测免疫抑制状况。随后,氟达拉滨联合环磷酰胺(FC方案)具有协同作用,相比氟达拉滨单药有更高的反应率(ORRs、CR)和更长的无治疗生存时间(TFS)。 21世纪初 免疫化疗时代利妥昔单抗的出现,其联合氟达拉滨、环磷酰胺(FCR方案)将CLL治疗从化疗转变为化学免疫治疗时代。CLL8是比较FCR和FC方案一线治疗CLL的III期随机研究,本研究中, FCR相比较FC方案首次获得OS受益;然而亚组分析显示,FCR在高危CLL(17p-、11q-和IgHV无突变)中持续反应时间短(DOR),OS明显低于IgHV突变及其他低危CLL,因此,该方案多用于治疗低危患者,其研究方向主要集中在在获得微小残留病灶(MRD)同时,减少化疗周期数以减少毒性及转化风险。而CLL10研究得出, BR方案(苯达莫司汀联合利妥昔单抗)相比较FCR方案,PFS较短,但OS与FCR 方案相近,且感染等不良反应较少,因而BR方案更适用于接收骨髓抑制程度较低的一部分患者中。 新药及新型治疗时代 2010年以来,SYK抑制剂fostamatinib,PI3K抑制剂idelalisib,BTKi伊布替尼相继问世,使CLL治疗进入了突破性年代。2016年,BCL-2拮抗剂venetoclax被批准用于复发/难治CLL患者的治疗。此外,基于前期2017年研究中令人振奋的结果,CAR-T细胞疗法被认为在不远未来可被广泛应用于CLL治疗。